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School of Pharmacy

Tianjin University

 

 

2011-2012学年第一学期药物化学教学用课件

课程编号: 2130168 (3学分)

年级: 2009级, 1-2班。

星期一 上午, 1-2节, 26教学楼A209教室;      星期三 下午, 5-6节, 26教学楼A209教室

 

Week No. 8   (10 and 12 October 2011):

General introduction (part one) [PDF file, 7.85 MB]

General introduction (part two) [PDF file, 8.33 MB]

 

请回答和(或)详述下面的问题(1-6), 在2011年10月19日上课时交作业(所有作业用中文回答,请避免使用英语)。
1. 药物的定义,药物的特殊商品性。

2. 药物,食品(包括保健品)和化妆品的区别。

3. 找出课件上(see: part two, page 8 and 9)所出的国际上大药企的对应中文名字,国家属性。

4. 目前社会上常见对于食品的天然和绿色的宣传,你认为这是一种商业运作,还是真的相信天然的食品是代表的无毒无害?再问一下,你认为绿色食品的标准是什么?请举出你身边生活中一个具体绿色食品的例子。

5. 郑筱萸是我们国家食品药品监督管理局的第一任局长(前身是国家医药管理局),在2006年被双规,在2007年因受贿600多万元被判了死刑。你平时关心国际政治和经济方面的新闻吗? 像郑筱萸(还有今年的张敬礼)这种高官以权谋私的受贿情况在其他国家常见吗?同美国和欧洲一些国家的执政者相比,我们国家的领导干部大都是共产党员, 一直在马列主义和党的教育下成长的,应该比那些在资本主义制度下成长出来的政治家有更高的人格和做人的规范,但为什么结果是我们的一些执政者在做人方面更卑鄙呢,出现了那种"满口仁义道德,一肚子男盗女娼"的情况。你认为造成这种结果的原因有哪些?

6. 在过去的十几年里,国际上的大药企不断兼并和裁员。你分析一下,讲一下你认为造成目前这种状况的原因是什么?

    

请你仔细阅读一下这两篇文章,不用写作业,但我可能会在课堂提问。

7. America's Vanishing science jobs, New York Post, June 24, 2011。讲了目前在美国制药行业的就业情况。 [PDF file]

8. Father and Son: In Two Generations, Drug Research Sees a Big Shift; Valium's Inventor, Now 95, Relied on His Instincts; Markets, Machines Today; Ban on 'Two-Legged Rats',Wall Street Journal(华尔街日报),Feb 11 2004。讲了在国外大型制药企业药物研发的时过境迁,讲同一家两代人的不同研发经历。 [PDF file]

 

Week No. 9   (17 and 19 October 2011):

The History of Medicinal Chemistry [PDF file, 8.23 MB]

  

请回答下面的问题, 在2011年11月2日上课时交作业(所有作业用中文回答,请避免使用英语)。

1.

Azilsartan Medoxomil 是日本武田(Takeda)制药开发的血管紧张II受体阻滞剂(angiotensin II receptor blocker),用于治疗高血压。

Azilsartan Medoxomil 是前药,在体内转变为有效成份Azilsartan。这个药物在2011年2月25日在美国经FDA批准上市,其商品名是Edarbi。

目前,Azilsartan Medoxomil还没有在中国上市,找不到官方的相应中文名称。

尽管从国家的政策和宣传上看,我们国家大喊新药创新,但从真正的国内药企情况来看,新药仿制,非专利药的生产工艺改进是目前我们国内许多药物生产企业的主要工作。Azilsartan Medoxomil尽管是刚上市的新药,但其化合物的专利将在后面的几年内失效,估计许多药厂早做好仿制的工作了。

请你尽可能找出所有关于Azilsartan Medoxomil的制备文献。你讲一下怎样去找?请列出找到所有文献的文章题目,作者,期刊名称,日期,页码等(不需要写出反应和具体的实验步骤)。
2. 请简单讲一下青蒿素作为抗疟疾药物和紫杉醇作为抗癌药物的发现过程。你觉得这二种药物的研发思路是一样的吗?一样在那里,不一样在那里?

3.我们许多同学可能平时从报纸新闻宣传上听说青蒿素这么一个抗疟疾的药物,是从青蒿里面提取出来的。实际上问题并不是那么简单,并不是所有的青蒿植物都含有青蒿素,在70年代研发时,这个成分是从称为黄花蒿的植物里提取出来的,而当时所谓的青蒿是不含有这种有效成分的,没有抗疟作用。在抗疟药物青蒿素的这个命名上,体现了政治,名利和科学的有效混合。现在青蒿素的这个名字是北京中药所屠呦呦给出的名字。屠呦呦在1987年的“中药通报”(第12卷第4期)写了一篇文章,给黄花蒿改名为青蒿(作者说是正名),因为当时我们国家药典是写着青蒿素是从黄花蒿中提取出来的。参入青蒿素抗疟研究的另外二个单位,云南药物所和山东中医药研究所,是把从当时的黄花蒿中提取的这个有效成份命名为黄花蒿素和黄蒿素。现在按照屠呦呦的说法,是李时珍在“本草纲目”中出了错误,是日本人在“头注国译本本草纲目”中给植物标注拉丁文出了错误。你认为青蒿素这一命名问题出在哪里?究竟是怎么回事?

4. 同合成药物相比,为什么植物药(更进一步讲中药)的质量监督和管理困难?

5. 列出世界上生产鸦片的主要几个国家。

6. 列出生产可卡因的主要几个国家.

7. 为什么现在许多国际大药企的前身都是和化工染料生产有关系?请举出几个企业的例子。

8. Howard Florey 和Ernst Chain对青霉素的生产和临床应用做出了巨大的贡献,但他们的工作并没有申请专利保护,为什么?后来是那个公司申请和拥有青霉素相关生产的专利呢?

9. 为什么以沙利度胺(Thalidomide)消旋药物产生婴儿致畸为例子来强调单一光学纯药物的重要性不恰当?

10. 澳大利亚的妇产科医生William McBride最先提出Thalidomide致畸问题(另外一个人是德国的医生Dr Widukind Lenz)。他在1961年发表在Lancet上的短信让全世界避免了一场大的药物灾难。尽管有了那么多的荣誉,William McBride在1993年被发现有严重的学术造假,他造假是怎样被发现的,他为什么要造假?
  

Week No. 10   (24 and 26 October 2011):

Drug interactions [PDF file, 2.74 MB]

Lipids and carbohydrates as drug targets [PDF file, 5.21 MB]

  

请回答下面的问题, 在2011年11月14日上课时交作业(用中文回答)。

1. 药物合成题,对于写药物合成路线的解释:

我们药物化学教科书上的药物都是已经由药物公司上市的产品,人家从药物的研发(最初的药物化学合成路线)及工业生产(生产工艺)的路线都做了详细的研究。从目前的社会状况看,以美国为例,这些在药物企业工作的研发人员,每年有十万倒几十万美元的工资,天天都在琢磨具体一个项目,这些人大都是高校博士毕业的,很多有博士后的经历。我们有时会看到,有些药物的合成路线设计的很好。在我们大三药物化学的教学过程中,我不要求你对现有合成药物的路线有什么创新,因为一个合成路线的可行性是需要靠实验室的具体反应来验证的,并不是纸上谈兵。对我们大三的学生来讲,是个学习的过程,从别人的工作中学到别人解决问题的方法及药物合成的技巧。

请你写出的药物的合成路线,应该有试剂、反应条件、收率,等等(不需要你照抄文献上具体的实验步骤),并列出你查阅的原始文献 (你不能找二手文献,特别不能从教科书上抄,也不能从网页上抄)。例如这个药物合成发表在 J. Org. Chem., 或者J. Med. Chem.等,还有专利文献。我讲的原始文献是有实验步骤的文献,讲述了具体的制备操作,让你去把文献上的反应条件归纳总结,并不是像有些教科书上那样简单的列举一下,从A到B,到C的合成图示。

在药物合成工作方面,查阅原始文献是一个很重要的基本功训练。大家要想有所创新的话,一定要熟悉和了解前面人家所做的工作,在别人工作的基础上进行改进和创新。

西格列汀 (Sitagliptin),商品名是捷诺维 (Januvia),是美国默克公司的产品,是第一个二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase IV)抑制剂,用于治疗 2型糖尿病。2006年10月16日被FDA批准在美国上市,在2009年被中国国家食品药品监督管理局批准在中国上市。


请写出西格列汀 (Sitagliptin)的合成路线,清楚地注明所有引用的原始参考文献。   

  

2 和 3题,是多选题,请下载文件: Assignment for week 10 (6 November 2011)

  

Week No. 11   (31 October and 2 November 2011):

Protein (enzymes) as drug targets [PDF file, 5.40 MB]

Protein (receptors) as drug targets [PDF file, 3.62 MB]


2011年10月31日药物化学课点名发现缺课的学生名单: 傅琳,李骥,李骊晴(生病没有请假),刘畅,杨爽。

  

请回答下面的问题, 在2011年11月16日上课时交作业(用中文回答)。

1. 多奈哌齐(Donepezil),商品名是安理申(Aricept),是用于治疗老年痴呆方面的药物。是由日本卫材制药(Eisai)同辉瑞(Pfizer)合作研发和上市的。在1996年11月25号被FDA批准在美国上市,在2004年3月23号被中国国家食品药品监督管理局批准在中国上市。


请写出多奈哌齐(Donepezil)的合成路线,清楚地注明所有引用的参考文献。   

  

2 和 3题,是多选题,请下载文件: Assignment for week 11 (7 November 2011)

  

Week No. 12   (7 and 9 November 2011):

Pharmacokinetics [PDF file, 3.06 MB]

Drug discovery [PDF file, 2.86 MB]


2011年11月9日药物化学课点名发现缺课的学生名单: 李书林,王波, 张灿伟。   

  

Week No. 13   (14 and 16 November 2011):

Drug design: optimising target interactions [PDF file, 5.41 MB]

Drug design: optimising access to the target [PDF file, 4.14 MB]


作业:国内做假药和假广告骗人的事情很多,特别是保健品和中药,主要骗那些退休老人的钱。经常有人把广告塞到了我新园村的门上,我一般都是随手放进垃圾桶里。最近有一天,我看到了下面zip文件里面的广告,觉得挺有意思的,我拿到了实验室 里让课题组的研究生看看,指出广告里面那些胡编乱造的地方。请同学看看这篇文章性质的广告,指出文章中那些于事实不符和造假的地方,不需要交作业,我在11月21日上课提问。请下载文件: 辅酶骗子广告文件 [RAR格式, 27.6 M]

  

Week No. 14   (21 and 23 November 2011):

Drug design: prodrugs [PDF file, 3.96 MB]


2011年11月21日药物化学课点名发现缺课的学生名单: 杨博为,杨余。

  

Week No. 15   (28 and 30 November 2011):

Drug development (clinical trials) [PDF file, 4.02 MB]

  

Week No. 16   (5 and 8 December 2011):

Drug development (regulatory issues, process research and development) [PDF file, 11.13 MB]



请回答下面的问题, 在2011年12月19日上课时交作业(用中文回答)。

1. 药物的用途是治疗疾病,延长生命,但在注射死刑和安乐死的情况下,药物是用来结束生命的,对于药物的要求仅是减少死亡过程中的痛苦。在国外,注射死刑和安乐死从政治,医学和伦理上都是一直有争议的。HBO在2010年的电影,You Don't Know Jack,由Al Pacino扮演的Dr. Jack Kevorkian,是基于现实生活中发生在美国由医生协助病人自杀的事件,在媒体和社会上影响很大 (Al Pacino是很有名的演员,在电影Godfather里面扮演Michael Corleone)。

而同安乐死的情况不同,注射死刑是一个政府的行为。在美国从1982年开始在有些州实行注射死刑。我们国家是从1996年开始实行注射死刑,现在注射死刑和枪决两种方法同时存在。在美国注射死刑的程序是有具体规定的,一般使用三种药物。先是巴比妥类药物硫喷妥(Thiopental)用于催眠失去知觉,再使用骨骼肌松弛药物泮库溴铵(Pancuronium bromide)用于停止呼吸,最后是氯化钾(Potassium chloride)停止心脏跳动。

我们国家执行注射死刑的药物成分应该同美国类似,但我查阅了文献资料,文献上仅仅讲我们国家使用注射死刑的药物是最高人民法院统一研制和管理,没有找到任何官方或者可靠来源的药物成分资料。

请你找出我们国内注射死刑的药物的具体成分,请注明资料和信息来源。

2. Rivaroxaban(通用名)是新一代口服抗凝血药物(oral anticoagulant),商品名Xarelto,由拜尔(Bayer)研发和生产(原编号是BAY 59-7939)。Rivaroxaban是direct factor Xa inhibitor。 FDA在2011年7月1号批准Xarelto在美国上市,Bayer把Xarelto在美国的销售权转让给了Johnson & Johnson(强生公司)。


Xarelto(Rivaroxaban)是新一代的抗凝血药物,这类新型药物有可能取代华法林(Warfarin)在临床上的使用(在这类治疗药物里面,华法林独霸一方,已有使用了近50余年的历史)。

请写出Xarelto(Rivaroxaban)的合成路线,清楚注明所有引用的原始参考文献。   

3. 抗胃溃疡的药物(Anti-ulcer drugs)主要有两类,第一类是组胺H2受体拮抗剂,主要是西咪替丁(Cimetidine)和雷尼替丁(Ranitidine)。第二类是质子泵抑制剂,例如奥美拉唑(Omeprazole),泮托拉唑(Pantoprazole)等。在西咪替丁和雷尼替丁出现以前,胃溃疡属于不治之症,严重的情况会导致胃出血而死亡。在今天,第一代组胺H2受体拮抗剂在临床上的使用量不大,基本被质子泵抑制剂取代了。由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的溃疡是由质子泵抑制剂和抗生素联合用药,临床效果很好的。

现在替丁类药物基本临床上不太使用了,而大部分质子泵抑制剂药物的专利都已经过期,仿制药生产的成本是很低的。请列出目前临床上常用的几个质子泵抑制剂药物,包括:中文和英文通用名,中文和英文商品名,原药研发上市企业的名字(中文和英文),并画出每一个药物的化学结构式。

4. 大家可能熟悉国内修正药业做广告的斯达舒产品,声称能"治疗胃痛,胃酸,胃胀"。斯达舒是修正药业的品牌产品,公司花了大钱做宣传和广告,年销售额超过了10个亿人民币。修正药业称自己是做良心药,但修正药业实际是没有良心的,推广和销售像斯达舒这样的药物是很缺德的。请看一下斯达舒的具体成分,解释为什么这个产品没有任何创新的技术含量。

5. Maraviroc(通用名)是由辉瑞(Pfizer)在英国Sandwich的研发中心研制出的新型抗艾滋病药物。Maraviroc在2007年8月6号由FDA批准在美国上市,商品名是Selzentry,是一个以CCR5(Cysteine-Cysteine chemokine receptor type 5)为靶点的小分子药物。Sandwich的研发中心对于新药研发做出了很大贡献,但辉瑞在今年2月初宣布在二年内关闭在英国Sandwich的研发中心,有2500多科研人员面临失业的问题。


请写出Maraviroc(Selzentry)的合成路线,清楚注明所有引用的原始参考文献。

6. Lapatinib是用于治疗晚期乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂类新药,由GSK研发,在2007年3月13号由FDA批准在美国上市,商品名是Tykerb。


请写出Lapatinib(Tykerb)的合成路线,清楚注明所有引用的原始参考文献。

7. Capecitabine是罗氏(Genentech,现在已经被 Roche全部买下)的抗肿瘤药物,用于治疗晚期乳腺癌和肠癌。 Capecitabine在1998年4月30号被FDA批准在美国上市,商品名为Xeloda。 Capecitabine是一个前药(prodrug),在体内代谢为氟尿嘧啶(Fluorouracil,简称5-FU)。

5-FU是个老药,疗效很好,但副作用(毒性)也很大。Capecitabine同5-FU相比,选择性好,毒性较低,为什么?


请写出Capecitabine(Xeloda)的合成路线,清楚注明所有引用的原始参考文献。

  

Week No. 17   (12 and 14 December 2011):

Patents and pharmaceuticals [PDF file, 6.35 MB]



  

Week No. 18   (19 and 21 December 2011):

Brand name drugs, generics and Hatch-Waxman Act [PDF file, 1.56 MB]

  

Week No. 19   (26 and 28 December 2011):

Chirality, polymorphism and pharmaceuticals [PDF file, 1.07 MB]






 

药化考试安排: 2012年1月6号,星期五,下午,3点到5点,在26教学楼A107教室。