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School of Pharmacy

Tianjin University

 

 

目前的几个研究方向:

Internal Link  合成糖化学 (Synthetic Carbohydrate Chemistry)

Internal Link  莽草酸途径和莽草酸化学 (Shikimic Acid and the Shikimate Pathway)

Internal Link  氟-18-正电子发射断层显像(PET)放射药物 (18F-Labelled Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography)

Internal Link  医药中间体的合成研究和开发 (Industrial Development of Important Pharmaceutical Intermediates)

 

合成糖化学 (Synthetic Carbohydrate Chemistry)

这方面的工作主要在应用单糖作为有机合成中的手性原料,用于目标分子的合成,其中涉及到合成方法学的研究及天然和非天然产物的合成。

例如, 我们用D-核糖为原料,经多步反应合成了莽草酸及其5位的异构体 (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5505-5508; J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1997,1805-1814).

用D-甘露糖为原料,合成 KDO(3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid) (Tetrahedron Lett., 1998, 9, 3809-3812).

十八碳二烯鞘氨醇的合成 (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8911-8914; J. Org. Chem., 2000, 65, 8146-8151)


 

莽草酸途径和莽草酸化学 (Shikimic Acid and the Shikimate Pathway)

莽草酸途径(见下图)是存在于植物,真菌和微生物中的一条重要的代谢途径。莽草酸途径把葡萄糖(D-glucose)转化成L-苯丙氨酸(phenylalanine), L-酪氨酸(Tyrosine)和L-色氨酸(Tryptophan)及叶酸(Folates)等。莽草酸代谢途径在哺乳动物中不存在,因而人类必须依靠外来的食物来获取这几种必须的氨基酸。 该代谢途径中有七个重要的酶,任何这几个酶的抑制剂都可能发展为除草剂(美国孟山都公司的除草剂草甘膦Glyphosate),杀真菌剂、抗菌药物和抗寄生虫药物。


近几年来,莽草酸途径已被发现存在于恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)(Nature, 1998, 393, 801-805, 和1999, 397, 219-220)。 据WHO的报告,目前全世界每年有约五亿人感染由恶性疟原虫引起的疟疾,造成约200多万人死亡。莽草酸途径为寻找新型的抗疟疾药提供了新的目标。

而随着细菌对于目前临床常见抗生素的耐药性的增长,莽草酸途径也为寻找新型作用机制的抗菌药提供了全新的探索领域。

由于氟作为生物探针的独特性质,我们利用奎宁酸(Quinic acid)和我们自己从八角中提取的莽草酸作为原料,合成了一系列含氟的莽草酸衍生物,以寻找该途径中有效的酶抑制剂。


3,3-二氟莽草酸的合成 (Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 4087-4090; Exp. Parasitol., 2005, 111, 178-181):

6-氟莽草酸的合成 (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 9069-9070; Chem. Res. Chinese U., 2002, 18, 146-152):

3-氟莽草酸的合成:

莽草酸作为天然产物主要是从莽草和八角中提取的。中国是世界上八角的主要生产国,约占世界总产量的80%。我国八角主要产地是在广西壮族自治区。 我们从1992年开始进行莽草的化学方面的研究工作,是目前国际上从事莽草酸研究的几个小组之一。 除科研应用外,近几年来莽草酸被作为合成抗流感药物(罗氏产品)达菲的主要原料。

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Shikimic Acid Web Site

 

氟-18-正电子发射断层显像(PET)放射药物 
(18F-Labelled Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography)

正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography)是国际上近十几年来迅速发展起来的从体外无创、定量、动态观察人体内的生理、生化变化的核医学诊断技术。 该技术的应用在很大程度取决于放射药物的发展。目前,临床上常用的正电子放射性核素有11C和18F,都是由回旋加速器产生的。 由于这些放射核素的半衰期短(11C的半衰期为20.4分钟,18F的半衰期为109.7分钟),因而对于放化标记的要求很高, 特别是对于引入标记核素后的反应和处理时间上要求快速和高收率。 Uppsala University PET Centre Picture


近几年来国内不少医院投入巨资(5000万人民币左右)购买PET/CT机和配套的医用回旋加速器,到目前为止(2004年)国内已有40多家PET/CT中心。 但放射药物的研制和临床应用还处在起始阶段,远不能满足临床的需求。


目前应用的18F标记技术存在着相当的问题,特别是对于含有供电基团的许多脑受体类芳香化合物。 对于芳香环上18F的标记目前基本是采用18F2亲电取代反应,选择性低,放化收率低。而用18F-的芳香亲核取代标记仅限于含有带吸电基团及有离去基团的芳香结构。 这些问题极大限制了18F标记的多巴类受体的研究,使目前18F-多巴类受体的使用仅限于科研,而难以推广于临床应用。


我们同天津医科大学总医院PET/CT中心合作,已开发了当前临床急需的几个PET放射药物:

我们的研究兴趣在于带有供电基因的芳香结构的18F亲核取代反应,以相应碘鎓盐化合物作为前提进行18F亲核取代标记:

我们参加过英国安玛西亚(Amersham, 现已被通用电气收购)公司的18F-多巴亲核取代自动合成系统的研制工作,并承担了用碘鎓盐化学进行液相合成部分的工作。 目前除了18F-多巴的合成外,我们还开展了老年痴呆症(阿尔茨海墨病)和其它临床诊断药物的研究工作。

 

医药中间体的合成研究和开发
(Industrial Development of Important Pharmaceutical Intermediates)

我们还同国内外企业合作,进行具有市场价值的医药中间体和原料药的开发,其中涉及到半合成抗生素,抗真菌药,止咳药,镇痛药,甜味剂,抗组胺药,质子泵抑制剂等产品。