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莽草酸网页   Shikimic Acid

姜申德课题组   HTTP://jiang.tju.edu.cn

 

Introduction on Shikimic Acid

 

Sources of Shikimic Acid

 

Applications of Shikimic Acid

 

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莽草酸作为天然产物主要是从莽草和八角中提取的。中国是世界上八角的主要生产国,约占世界总产量的80%。我国八角主要产地是在广西壮族自治区。 我们从1992年开始进行莽草的化学方面的研究工作,是目前国际上从事莽草酸研究的几个小组之一。 除科研应用外,近几年来莽草酸被作为合成抗流感药物(罗氏产品)达菲的主要原料。

 

我们是目前国际上从事莽草酸研究的仅有的几个小组之一,从1992年开始进行莽草酸化学和莽草酸代谢途径方面的研究工作。 除我们外,还有英国剑桥大学的 Chris Abell 教授,英国哥拉斯哥大学的 John Coggins 教授,英国曼彻斯特大学的 Roger Whitehead 博士, 美国康奈尔大学的 Bruce Ganem 教授和美国密执安大学的 John Frost 教授。各个小组在莽草酸化学和莽草酸途径方面研究的方向和侧重点不同。 我们在这方面所做的工作包括莽草酸的化学合成,含氟系列莽草酸衍生物的合成,其生物活性的测定,莽草酸从八角中的分离和提取,莽草酸作为手性原料在有机合成中的应用。 其中我们在1998年国际化学杂志四面体上发表了对莽草酸化学合成的综述,成为这个研究领域中经常引用的文献资料(Tetrahedron, 1998, 54, 4697)。

我们一直关注对于莽草酸用于合成抗流感新药达菲的发展过程。最初 Gilead Sciences 公司是用于奎宁酸合成的 GS-4104 (达菲), 我们当时就认识到了在我国广西壮族自治区八角中的莽草酸在合成达菲中的应用价值。我们经常从八角中提取莽草酸,用于我们的合成工作, 并发展了一套新的莽草酸提取工艺,省去了繁琐离子交换树脂提纯,可以大量地生产高纯度的莽草酸。

 

莽草酸是罗氏生产达菲的关键原料。目前罗氏使用的莽草酸来源于我国莽草酸的生产厂家,是从八角中加工提取的。 莽草酸可以用化学合成法来制备,但从石油化工原料合成莽草酸步骤复杂,目前除科研工作外没有生产和应用的价值。 莽草酸可以从另外一种天然产物奎宁酸合成,需要几步反应。奎宁酸来源于金鸡纳树(cinchona tree)的树皮,可以像莽草酸一样提取和大量供应。 金鸡纳树的产地主要在非洲国家扎伊尔(Zaire),但由于扎伊尔的政局不稳定,难以在商业上确保金鸡纳树树皮的供应。 目前另外一个生产莽草酸的方法是采用生物发酵的方法制备,以葡萄糖为原料。这是罗氏在达菲的生产中为防止八角(莽草酸)来源不稳定而准备的第二套生产方案。 罗氏的发酵法莽草酸是在北欧生产的。采用发酵法生产莽草酸的厂家曾由于生产成本太高造成亏损而停止生产。罗氏自称,其用于达菲生产的莽草酸有三分之一来源于发酵法生产。

 

达菲的新合成方法

2006年4月份, 美国哈佛大学的 Elias J. Corey 发表了用普通非手性有机原料代替莽草酸来合成达菲的新方法 (Yeung, Y. Y.; Hong, S.; Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 6310 6311).

E. J. Corey 是1990年诺贝尔化学奖获得者,他目前发表的达菲合成路线极为简洁,共有十一步反应。 他用1,3-丁二烯和丙烯酸三氟乙酯为原料,使用手性催化剂,进行狄尔斯-阿尔德 (Diels-Alder)加成反应,得到了高光学纯度的环己烯甲酸酯, 再经过十步反应而制得达菲。他的合成路线目前没有优化,总收率在30%左右。 目前罗氏用莽草酸合成达菲的总收率在15%左右。Corey 明确表示他的合成路线已经解决了达菲的生产和供应问题,今后可以不需要再使用莽草酸作原料。

Corey 没有对他的工作做专利保护,而是直接在学术杂志上公开发表了,并希望其他人能够进一步利用和完善他的合成路线,而进一步降低达菲的生产费用, 以满足目前社会由于禽流感的威胁而对于达菲的需求。

Corey 的文章发表在美国化学会志上, 可以从这里下载 [PDF, 44.7 KB]

 

日本东京大学的 Msakatsu Shibasaki 在同一时间也发表了用非手性原料替代莽草酸来合成达菲的方法 (Fukuta, Y.; Mita, T.; Fukuda, N.; Kanai, M.; Shibasaki, M., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 6312 6313)。

Shibasaki 合成路线的关键反应是用手性催化剂对内消旋的氧杂环丙烷进行不对称去对称化反应,以制备手性中间体,再进一步转化为达菲。 Shibasaki 的合成路线较为复杂,目前收率才在1%左右,并已申请了专利保护。

Shibasaki 的文章发表在美国化学会志上, 可以从这里下载 [PDF, 67.0 KB]

 

Roche Tamiflu Website

罗氏关于达菲的网页

Synthesis Scheme

从莽草酸合成达菲的生产路线, (点击后可以放大)

 

莽草酸是一个天然产物,存在于许多植物中,尤其在莽草和八角中的含量较高。 下面是一些八角和莽草的图片。


Illicium religiosum Sieb. et Zucc., synonym Illicium anisatum L., is an evergreen tree which is native to China and was introduced into Japan at an early date by Buddhist priests. It is called Mang ts'ao (or Mang cao) in Chinese, Shikimi-no-ki in Japanese, and commonly known as Japanese star anise. In China this poisonous plant has been used locally as a medicine and also used to kill fish. In Japan it is often planted in cemeteries and Buddhist temple grounds as an offering flower and used in religious ceremonies, whence the name Illicium religiosum. Sometime, the name Illicium anisatum L. was used improperly to refer to the Chinese star anise which should be termed as Illicium verum Hook. The Chinese star anise (Illicium verum Hook.) and the Japanese star anise (Illicium religiosum Sieb. et Zucc., Illicium anisatum L.) are different, although their fruits are barely distinguishable. In Asia the fruit of the former is used as a spice, and in the West it is used to aromatise cordials and liqueurs. In the last century, mistaken identity and intentional mixing of the two fruits as an adulterated spice often resulted in many cases of poisoning, which was also the reason behind Eykman's investigation into the chemical constituents of Illicium religiosum Sieb. et Zucc. (see: Eykman, J. F. Pharm. J. Trans., 1881, 11, 1046). Eykman isolated ( )-shikimic acid 1 from the fruit of Illicium religiosum Sieb. et Zucc. in 1885 (see: ref. 1), and in the following year he also obtained ( )-shikimic acid from the fruit of Illicium verum Hook. which he at that time termed as Illicium anisatum in his article (see: Eykman, J. F. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1886, 5, 299).